NACZYNIAK.PL

Naczyniak niemowlęcy
i naczyniakowatość - leczenie

Komentarze

Naczyniak

       Naczyniaki są częstymi niezłośliwymi nowotworami okresu niemowlęcego. Naczyniak niemowlęcy może występować w kilku fazach: w fazie szybkiej proliferacji (namnażania komórek) trwającej do 8 miesiąca życia, w fazie stabilizacji (plateau) trwającej od 9 do 12 miesiąca. Po roku naczyniak może wejść w fazę spontanicznego zanikania, która trwa od 3 do 7 lat (faza wczesna), a następnie w fazę powolnego zaniku (póŸną) - trwającą od 6 do 10 roku życia. Jednak w niektórych przypadkach faza proliferacji może się przedłużać nawet do kilku lat. Opublikowane dane dotyczące ilości występujących inwolucji (samo wyleczeń) są sprzeczne. Według jednych w ciągu 6 lat inwolucji ulega około 50 % naczyniaków. Natomiast według innych około 70 do 90 %. Przyjmuje się, że w około 12 do 20 % przypadków konieczne jest leczenie. Szczególnie jeśli naczyniak uniemożliwia oddychanie lub widzenie.

Współistnienie naczyniaka i wad rozwojowych naczyń

       Istnieje wiele klasyfikacji dotyczących naczyniaka i wad rozwojowych naczyń. Obecnie powszechnie akceptowana jest klasyfikacja Mulliken’a i Głowackiego z 1982r., według której naczyniak przejawia fazę gwałtownego wzrostu polegającą na proliferacji komórek śródbłonka naczyń i fazę inwolucji, w przeciwieństwie do wady rozwojowej naczyń (nazywanej z angielskiego „malformacją” mimo polskiej nazwy), przejawiającej się nieprawidłową budową naczyń bez proliferacji komórek i rozrastającej się równocześnie ze wzrastaniem pacjenta. Obydwa te schorzenia nie powinny być ze sobą utożsamiane. Jednak zdarza się, że występują one razem.

Naczyniak limfatyczny i naczyniakowatość limfatyczna

       Naczyniak limfatyczny jest łagodnym rozrostem naczyń limfatycznych w obrębie głowy i szyi, jednak około 10% zmian lokuje się w jamie brzusznej lub klatce piersiowej. Z kolei naczyniakowatość limfatyczna jest rzadką chorobą wrodzoną, charakteryzującą się rozlanym lub wieloogniskowym rozrostem naczyń limfatycznych, mogącym zajmować wątrobę, tkanki miękkie, kości, śledzionę, śródpiersie i płuca. Jest ona często połączona z chorobą Bourneville'a.
       Panujący pogląd, że naczyniaki pojawiają się w pierwszych tygodniach po urodzeniu i są rzadko widoczne już w chwili porodu, natomiast wady rozwojowe naczyń (malformacje) są widoczne w chwili urodzenia się dziecka i bardzo rzadko rozwijają się w wieku póŸniejszym [1] nie jest wystarczającym kryterium rozstrzygającym czy mamy do czynienia z naczyniakiem, czy z wadą rozwojową naczyń. Z kolei badanie histopatologiczne jest utrudnione ze względu na tendencję naczyniaka do trudnych do pohamowania krwawień.

Stosowane wcześniej sposoby leczenia

       Do roku 2008 naczyniaki leczono: kortykosteroidami, zaś interferon alfa i winkrystyna należały do rzadziej stosowanych. Kortykosteroidy są skuteczne w 30 % leczonych przypadków, natomiast w 40% przypadków hamują wzrost naczyniaka. Z kolei interferon przy wysokich dawkach dziennych jest skuteczny w 40 % do 50 % . Zdarza się, że leczenie sterydami i interferonem daje efekty przejściowe, podczas gdy mogą one powodować poważne skutki niepożądane: neuro- i hematotoksyczne.
       Szpecące twarz naczyniaki są często usuwane za pomocą zabiegów chirurgii plastycznej, nie zawsze z zamierzonym skutkiem. Po chirurgicznym usunięciu naczyniaka może dojść do wznowy, zaś w przypadku naczyniaków krtani ubocznym skutkiem kriochirurgii może być zwężenie krtani [2]. Terapia laserem jest wskazana tylko we wczesnych i małych zmianach w celu zapobieżenia dalszemu wzrostowi lub w przypadkach samozaniku naczyniaka. Nie jest jednak przydatna, jeśli zmiany są głębokie.
       Leczenie naczyniakowatości limfatycznej, poza leczeniem chirurgicznym i radioterapią, polega na podawaniu interferonu alfa-2b lub kortykosteroidów. Jednak ta strategia leczenia budzi kontrowersje.

Nowe możliwości leczenia
       W 2008 roku ukazała się pierwsza publikacja, w której opisano przypadki dzieci z naczyniakiem, leczonych propranololem. Od tego czasu propranolol stał się lekiem z wyboru w terapii naczyniaków niemowlęcych. W przypadku powierzchniowych naczyniaków umiejscowionych na skórze i niezagrażających życiu podjęto leczenie żelami zawierającymi 1% proranololu lub 0,5% tymololu. W Polsce żele te nie są produkowane przez przemysł farmaceutyczny i są dostępne w postaci leków robionych na receptę. Miejscowe stosowanie ß-blokerów w postaci żeli zapewnia maksymalne stężenie substancji leczniczej w naczyniaku oraz minimalizuje ryzyko związane z niepożądanymi skutkami leczenia, które poza tym zależą od umiejscowienia zmiany, penetracji naczyniaka do głębiej położonych struktur i jego grubości. Jeśli leczenie żelami jest nieskuteczne, wówczas stosuje się leczenie ogólne propranololem. Opisano też przypadek wyleczenia naczyniaka podgłośniowego selektywnym ß-blokerem - acebutololem [3].
       Leczenie naczyniaków propranololem jest skuteczne w około 97%. Skuteczność miejscowego leczenia tymololem w żelu wynosi od 55 do 95 %. Natomiast w przypadku powierzchniowych naczyniaków niemowlęcych jest porównywalna z leczeniem ogólnym propranololem.
       Leczenie guzów naczyń nieselektywnymi ß-blokerami znajduje coraz szersze zastosowanie. Okazało się, że u około 38 % pacjentów cierpiących na śródbłonkowatość naczyń typu mięsaka Kaposjego uzyskano odpowiedŸ na leczenie propranololem. W tym przypadku zaleca się leczenie propranololem w powiązaniu z winkrystyną lub zwiększoną do 3mg/kg dawką propranololu [4]. Wyniki przedstawione w kilku pracach [5] sugerują, że naczyniaki w zespole Sturge’a i Webera lub von Hoppla i Lindaua można próbować leczyć propranololem.
Opublikowane wyniki wskazują, że propranolol leczy skutecznie zarówno naczyniakowatość naczyń krwionośnych [6], jak i naczyniakowatość limfatyczną [7]. Dobrą odpowiedŸ na leczenie propranololem uzyskano również u pacjentów cierpiących na zespół PHACES [8] i na epithelioid hemangioma [9]. Lee i współpracownicy opublikowali ostatnio pomyślne wyniki leczenia miejscowego ziarniniaka ropotwórczego umiejscowionego na skórze jak i leczenia ogólnego ziarniniaka ropotwórczego umiejscowionego w jamie brzusznej za pomocą ß brokerów [10].

Niepożądane objawy leczenia propranololem i tymololem

       Do niepożądanych działań propranololu należą: powodowanie spadku ciśnienia, skurczu oskrzeli, bradykardii (zwolnienie czynności serca poniżej 55 uderzeń na minutę), hipoglikemii (obniżenie stężenia glukozy we krwi poniżej normy wynoszącej 80-120 mg/100 [ml]). Mogą też wystąpić takie objawy, jak: biegunka, zaburzenia snu, zapalenie oskrzeli, wymioty, zapalenie oskrzelików, zimne ręce i stopy, pobudzenie, zatwardzenie, zmniejszenie apetytu, senność. Opisano przypadek bezdechu u chłopca, któremu od 17 dni podawano doustnie propranolol w dawce 1,5 mg/kg dziennie, a którą to dawkę, uznano za minimalną i bezpieczną.
       Przed rozpoczęciem leczenia ß-blokerami zaleca się konsultację z kardiologiem i hematologiem dziecięcym oraz wykonanie EKG i ECHO serca przed podaniem pierwszej dawki propranololu, a także monitorowanie ciśnienia i pracy serca co godzinę przez pierwsze 4 godziny po podaniu leku. Jeśli pierwsza dawka jest tolerowana, można podwyższyć następną i znów monitorować przez 4 godziny pracę serca i ciśnienie. Należy nauczyć rodziców sposobu mierzenia pulsu i rozpoznawania objawów hipoglikemii u dziecka.
       Do łagodnych objawów hipoglikemii należą: pocenie się, dreszcze, tachykardia (przyspieszenie czynności serca ponad 120 na minutę), lęk i poczucie głodu. Prawdopodobieństwo wystąpienia hipoglikemii u noworodków jest szczególnie duże w pierwszym tygodniu życia. Według Holland i wsp. [11] wystąpienie hipoglikemii po podaniu propranololu jest niezależne od dawki. Zaleca się kontrolę stężenia glukozy, szczególnie w pierwszych 48 godzinach od rozpoczęcia leczenia propranololem. Należy także brać pod uwagę możliwość wystąpienia skurczu oskrzeli, szczególnie u niemowląt.
       Istotne niebezpieczeństwo, związane ze stosowaniem propranololu, stanowi możliwość wystąpienia gwałtownego zaostrzenia choroby niedokrwiennej serca z zawałem włącznie, po jego nagłym odstawieniu. Propranolol w dawce, jaką w końcowej fazie leczenia otrzymują dzieci z naczyniakiem, wymaga stopniowego odstawiania w ciągu dwóch tygodni [12].
       Wcześniejsze stosowanie propranololu w kardiologii i tymololu w okulistyce wykazało, że leki te charakteryzują się podobnymi niepożądanymi objawami leczenia. Obydwa są bowiem nieselektywnymi blokerami receptorów ß adrenergicznych. W ciągu 7 lat stosowania tymololu w okulistyce odnotowano przypadki ciężkich powikłań polekowych. Około 85 % z nich dotyczyło osób, które wcześniej cierpiały na choroby układu krążenia lub układu oddechowego [13]. Tymolol w postaci kropli do oczu jest przeciwwskazany: w astmie oskrzelowej, bradykardii zatokowej, bloku przedsionkowo-komorowym i jawnej niewydolności krążenia. Należy pamiętać, że tymolol z worka spojówkowego (wyłożona spojówką przestrzeń między powiekami i gałką oczną) jest wchłaniany do układu krążenia [14] i może spowodować skurcz oskrzeli i bradykardię w ciągu około 30 minut po podaniu kropli [15].

Uwaga
       Z wyżej wymienionych powodów zabrania się leczenia ß-blokerami bez konsultacji z kliniką lub lekarzem.

Propranolol jest jednym z pierwszych nieselektywnych ß-blokerów, które w 1960 roku pojawiły się na rynku. Od tego czasu ß-blokery są stosowane w kardiologii. Poza kardiologią propranolol znalazł również zastosowanie w leczeniu ciężkich oparzeń. Jest także stosowany w stanach lęku i niepokoju. Prowadzone są badania nad jego zastosowaniem w leczeniu stresu pourazowego (PTSD). Zmniejsza on bowiem aktywność ciała migdałowatego podczas pobudzenia emocjonalnego. Brak jest informacji czy u leczonych propranololem niemowlaków będzie on miał wpływ na odczuwanie emocji i strachu. Według Cichego należy podjąć badania w tym kierunku [16].

Leczyć czy czekać na samozanik ?

       Przyjmuje się, że ponad 50 % naczyniaków ustępuje samoistnie. Jednak niektóre naczyniaki nie mają tendencji do samoistnego ustępowania. Ponadto naczyniaki okolicy oka mogą powodować uszkodzenie wzroku, opadnięcie powieki lub ucisk nerwu wzrokowego i rozrastanie guza do oczodołu. Skutkiem ubocznym dużych naczyniaków zlokalizowanych w obrębie głowy i szyi mogą być upośledzenia wzroku i słuchu. W szybko rosnących lub zlokalizowanych w kroczu [17] naczyniakach mogą pojawić się powikłania, takie jak owrzodzenie, z którymi współwystępują wtórne infekcje. Niektóre postacie naczyniaka i jego powikłania mogą stanowić zagrożenie życia dziecka. Praktyka wskazuje, że wczesne leczenie naczyniaków skuteczniej zapobiega ich dalszemu wzrostowi.

Leczyć dzieci starsze niż niemowlęta

       Za pomocą propranololu wyleczono: 13-letniego chłopca z naczyniakowatością limfatyczną, 11-letniego chłopca z epithelioid hemangioma, dwoje dzieci w wieku 12 i 16 miesięcy z naczyniakami powikłaniami owrzodzeniem. Ponadto w badaniach 45 dzieci, w tym siedmioro urodzonych przedwcześnie wykazano, że zarówno miejscowe, jak i ogólne podawanie propranololu poza fazą proliferacji jest również skuteczne. Wyniki te potwierdzono w badaniu, w którym brało udział 42 dzieci, a najstarsze z nich miało 10 lat. Wśród leczonych dzieci tylko w 2 przypadkach wystąpiły zaburzenia snu, zaś w jednym przypadku senność i w jednym duszność. Opublikowane dotąd wyniki badań czynią zasadnym podjęcie leczenia dzieci w każdym wieku a także podjęcie prób leczenia nieselektywnymi ß-blokerami dorosłych pacjentów, którzy cierpią na naczyniaki [4,18]. Ostatnio ukazała się publikacja, w której opisano wyleczenie propranololm naczyniaka u 56 letniej kobiety [19].

Niepowodzenia leczenia

       Po leczeniu propranololem pozostają niekiedy ślady, takie jak: śladowa tkanka włóknisto-tłuszczowa, teleangiektazja (w medycynie estetycznej, kosmetologii - pajączek), szczątkowa pozostałość i/lub przebarwienie, zanik naskórka, owrzodzenie i bliznowacenie. Natomiast w 2,5 % przypadków następuje ponowny wzrost zmiany po zaprzestaniu leczenia [20]. Zaobserwowano też przypadki niereagowania naczyniaka na leczenie ß-blokerami, częściowy jego zanik lub nawet dalszy rozrost pomimo leczenia [21,22]. W przypadku niepowodzeń leczenia ß-blokerami zazwyczaj konieczne jest leczenie chirurgiczne.

Powyższy materiał opracowano na podstawie:

  1. Pierzchała E, Brzezińska-Wcisło L. Naczyniaki jamiste i malformacje naczyniowe u niemowląt. Dermatol Klin 2004;6:177-181.
  2. Denovelle F, Leboulanger N, Enjolars O i wsp. Role of propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangioma. Int J Pediatric Otorhinolaryngol 2009;73:1168-1172.
  3. Blanche C, Nicollas R, Bigorre M i inni. Management of infantile subglottic hemangioma: Acebutolol or propranolol? Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010;74:959-961.
  4. Chiu YE, Drolet BA, Blei F, Carcao M et al. Variable Response to Propranolol Treatment of Kaposiform Hemangioendothelioma, Tufted Angioma, and Kasabach-Merritt Phenomenon. Pediatr Blood Cancer 2012;59:934-938.
  5. Cichy B. Skuteczność propranololu w leczeniu naczyniaka niemowlęcego i naczyniakowatości limfatycznej. Pediatr Pol 2011;86:372-375.
  6. Bonifazi E, Acquafredda A, Milano A, Montagna O, Laforgia N. Severe Hypoglycemia During Successful Treatment of Diffuse Hemangimatosis with Propranolol. Pediatr Dermatol 2010;27:195-196.
  7. Ozeki M, Fukao T, Kondo N. Propranolol for intractable diffuse lymphangiomatosis. N Engl J Med 2011;364:1380-1382.
  8. Ni N, Guo S, Langer P. Current concepts in the management of periocular infantile (capillary) hemangioma. Curr Opin Ophthalmol 2011;22:419-425.
  9. Moss HB, Sines DT, Blatt J, Dutton JJ, Proia AD. Epithelioid Hemangioma Responsive to Oral Propranolol. Ophthal Plast Reconstr Surg 2012;28:e88-e90.
  10. Lee LW, Goff KL, Lam JM i innni. Treatment of pediatric pyogenic granuloms using 10. ß-adrenergic receptor antagonists. Pediatr Dermatol 2014;31:203-207.
  11. Holland KE, Frieden IJ, Frommelt PC, Mancini AJ. Hypoglycemia in children taking propranolol for the treatment of infantile hemangioma. Arch Dermatol 2010;146:775-778.
  12. Siegfried EC, Keenan WJ, Al-Jureidinin S, More on propranolol for hemaniomas of infancy N Engl J Med 2008;359:2846.
  13. Nelson WL, Fraunfelder FT, Sills JM, Arrowsmith JB, Kuritsky JN. Adverse respiratory and cardiovascular events attributed to timolol ophthalmic solution 1978-1985. Am J Ophthalmol 1986;102:606-611
  14. Ulotka dla pacjenta. Oftensin. Starogard Gdański: Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA; 2007.
  15. Williams T, Ginther WH. Hazard of ophthalmic timolol. N Engl J Med 1982;306:1485-1486.
  16. Cichy B. Naczyniak, propranolol i pamięć emocjonalna. Pediatr Pol 2013;88(3):301-302.
  17. Saint-Jean M, Léauté-Labreze C, Mazereeuw-Hautier J, Bodak N, Hamel-Teillac D, Kupfer-Bessaguet I i wsp. Propranolol for treatment of ulcerated infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2011;64:827-832.
  18. Cichy B. Nieselektywne ß-blokery w ogólnym i miejscowym leczeniu guzów naczyń. Pediatr Pol 2013;88:75-79.
  19. Murthy GJ, Goswami M. Management of adult onset orbital hemangioma by oral propranolol: a case report. Orbit 2012;31:373-375.
  20. Talaat AA, Elbasiouny MS, Elgendy DS, Elwakil TF. Propranolol treatment of infantile hemangioma: clinical and radiologic evaluations. J Pediatr Surg 2012; 47:707-714.
  21. Kunzi-Rapp K. Topical Propranolol Therapy for Infantiole Hemangiomas. Pediare Dermatol 2012;29:154-159
  22. Chakkittakandiyil A, Phillips R, Frieden IJ, Siegfried E, Lara-Corrales I, Lam J i wsp. Timolol Maleate 0,5 % or 0,1% Gel-Forming Solution for Infantile Hemangiomas: A Retrospective, Multicenter, Cohort Study. Pediatr Dermatol 2012;29:28-31.

Zgodnie z Ustawą z dnia 4 lutego 1994r. O prawie autorskim i prawach pokrewnych (Dz. U. z dnia 23 lutego 1994r., nr 24, poz.83 z póŸ. zm.) zabrania się kopiowania powyższego opracowania w celu wykorzystania w całości, części lub formie zmodyfikowanej w serwisach www i stronach internetowych oraz publikacjach bez spełnienia warunku zacytowania tej domeny, tj. www. naczyniak.pl.